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5TGM1-luc - Un modelo singeneico  murino para mieloma múltiple

Author: Dylan Daniel, PhD, Director, Scientific Development
Date: August 2016


El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas B y la segunda neoplasia hematológica más frecuente en Estados Unidos. Las células malignas del mieloma se acumulan en la médula ósea y a la larga reemplazan las células madre hematopoyéticas normales, lo que genera deficiencias progresivas de leucocitos. Los agentes quimioterapéuticos y los inhibidores del proteasoma constituyen el tratamiento de primera línea por excelencia, normalmente seguido de un trasplante autólogo de células madre. Las recidivas son frecuentes con estas estrategias de tratamiento1 y se están llevando a cabo muchas investigaciones sobre terapias dirigidas e inmunoterapias novedosas.

Fig. 1: cinética de crecimiento de 5TGM1-luc en ratones C57BL/KaLwRij inmunocompetentes mediante BLI
Fig. 2: imagenología por bioluminiscencia de células 5TGM1 en ratones C57BL/KaLwRij 

Fig. 1: cinética de crecimiento de 5TGM1-luc en ratones C57BL/KaLwRij inmunocompetentes mediante BLI

Fig. 2: imagenología por bioluminiscencia de células 5TGM1 en ratones C57BL/KaLwRij 


El modelo de mieloma múltiple 5TGM1 surgió espontáneamente en ratones C57BL/KaLwRij viejos y se propagó a través del pasaje seriado en ratones singeneicos antes de la implantación de una línea celular. Our 5TGM1 line has been luciferase-enabled to permit monitoring of growth in orthotopic sites such as the bone marrow by bioluminescent imaging (BLI). La inyección intravenosa de 5TGM1-luc en ratones C57BL/KaLwRij singeneicos genera el crecimiento progresivo de las células tal como se constata por BLI (figura 1) con señales evidentes en los huesos largos (médula) y otros lugares diseminados como el pulmón, el hígado, el bazo, la columna y el cerebro (figura 2). Las células 5TGM1-luc también crecen en una variedad inmunodeficiente, el ratón NIH-III Nude (también conocido como beige nude xid), con un tiempo más rápido hasta la evaluación de la carga tumoral en el hueso.

Los inhibidores del proteasoma también se han convertido en agentes de uso frecuente en el tratamiento del mieloma múltiple. En los ratones NIH-III, con la dosis y el régimen analizados, el modelo 5TGM1-luc no presenta respuesta alguna al carfilzomib (figura 3a) mediante la evaluación de la BLI de cuerpo entero; sin embargo, en el entorno singeneico, el modelo 5TGM1-luc muestra una tendencia hacia un retraso en el crecimiento tumoral (figura 3b) que podría ser ideal para métodos combinados.

Fig. 3a: efectos antitumorales del carfilzomib en la enfermedad 5TGM1-luc diseminada en ratones NIH-III Nude
Fig. 3b: efectos antitumorales del carfilzomib en la enfermedad 5TGM1-luc diseminada en ratones C57BL/KaLwRij


Fig. 3a: efectos antitumorales del carfilzomib en la enfermedad 5TGM1-luc diseminada en ratones NIH-III Nude

Fig. 3b: efectos antitumorales del carfilzomib en la enfermedad 5TGM1-luc diseminada en ratones C57BL/KaLwRij

Si bien en estos estudios no observamos actividad significativa con el análisis de la carga tumoral de cuerpo entero, la flexibilidad de la BLI o el análisis ex vivo de la carga tumoral en la médula ósea por citometría de flujo pueden permitirnos ajustar nuestro análisis a sitios anatómicos específicos en estudios futuros que podrían revelar beneficios terapéuticos. Hay varios ensayos clínicos en curso para poner a prueba los inhibidores de puntos de control y otros agentes inmuno-oncológicos en el mieloma múltiple. Los anticuerpos anti-PD-12 y anti-CD1373 presentan actividad en el modelo 5TGM1, lo que sugiere que es un modelo válido para el análisis de agentes inmuno-oncológicos novedosos.


Referencias


1Naymagon et al., J Hematol Oncol. (2016)  9: 52.

2Paiva et al., Leukemia (2015) 29: 2110–2113.

3
Murillo et al., Clin. Cancer Res. (2008) 14: 6895-6906.


El cuidado y uso de animales se ejecutó de conformidad con las normativas de bienestar animal en un centro acreditado por la AAALAC con revisión y aprobación de protocolo del IACUC.

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