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Modelos respiratorios in vivo e in vitro

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Inicie bien sus estudios respiratorios de eficacia y seguridad inicial con modelos in vivo e in vitro de optimización de prototipos. Los modelos de enfermedades y PK/PD para farmacología incorporan el trabajo de los equipos de aerosoles e ingeniería, biomarcadores, bioanálisis e histología y patología especial, así como también ciencias celulares y moleculares para ayudarle a alcanzar la eficacia lo más rápido posible.

Modelos respiratorios básicos in vivo

  • Modelos PK/PD mecanísticos
    • Modelos de inflamación pulmonar alérgica
    • Modelos de inflamación pulmonar no alérgica
  • Modelos de vías respiratorias específicos
    • Modelo de tos (TRP y antitusivos)
    • Modelo de broncoconstricción
  • Modelos de simulación de enfermedades 
    • Fibrosis pulmonar inducida por bleomicina
    • Modelo de alergia crónica a APD
    • Modelos de inflamación pulmonar/lesión e infección pulmonar por virus, bacterias y hongos
    • Hipertensión arterial pulmonar inducida por monocrotalina
  • Modelo de exacerbación
    • Modelo de lesión aguda por inhalación de humo + Poli (I:C)

Modelos de eficacia respiratoria

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Modelo animal Especie Control positivo clínicamente relevante y MOA de compuestos de prueba probados Dianas de enfermedad Indicación terapéutica Publicación
Modelo de provocación y sensibilización con ovoalbúmina (provocación de vías respiratorias) Rata marrón de Noruega, ratón, conejillo de Indias Esteroides (sistémicos e inhalados), dexametasona, budesónida, propionato de fluticasona, PI3 quinasas Varias dianas antiinflamatorias Asma Alteraciones en mecánicas de las vías respiratorias, biomarcadores inflamatorios e histopatología pulmonar en modelo de rata de inflamación de vías respiratorias inducida por alérgenos
Modelo de provocación y sensibilización con ovoalbúmina (provocación de vías respiratorias superiores) Ratón Esteroide (dexametasona) Varias dianas antiinflamatorias Rinitis  
Modelo crónico de alergia a acáros del polvo doméstico Ratón Anticuerpos IL-5, prednisolona, inhibidor de la PDE4 (roflumilast), esteroides inhalados (budesónida) Varias dianas antiinflamatorias Asma Evaluación del tiempo en que se cursa la inflamación crónica en el modelo murino de ácaros domésticos
Modelo PK/PD de hiperplasia de células caliciformes con IL-13 Rata - Vías IL-13 para mucolíticos Fibrosis quística  
Modelo PK/PD de quimiotaxis de neutrófilos con LPS (inhalado y sistémico) Rata, ratón, conejillo de Indias Esteroides, antagonistas de PDE4, P38 MAP quinasas Quimiotaxis de neutrófilos EPOC, asma neutrofílica Marcadores agudos de infiltración pulmonar neutrofílica en el modelo LPS de primates no humanos
Modelo PK/PD LPS + FMLP inhalados Rata AZD9668, Sivelestat (inhibidores de EN) Elastasa neutrofílica EPOC  
Modelo de exposición aguda de humo de tabaco de 5, 12 y 17 días (insensible a esteroides) Ratón PDE4 (Roflumilast), PDE4 inhalado (GSK256066) Varias dianas antiinflamatorias EPOC Eficacia de un inhibidor de la PDE4 inhalado, GSK256066, suministrado con un novedoso sistema de inhalación preclínico con polvo seco en el modelo de inflamación pulmonar aguda inducida por humo del cigarrillo
Modelo de hemorragia pulmonar por elastasa neutrofílica humana Rata AZD9668, Sivelestat (inhibidores de EN) Elastasa neutrofílica EPOC, bronquiectasia  
Modelo antitusivo Conejillo de Indias Codeína Antitusivos Tos crónica/EPOC, fibrosis pulmonar)  
Modelos de broncoconstricción Conejillo de Indias Betaagonistas  (LABA) (por ej., formoterol), agonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) (por ej., tiotropio) y betaagonistas/antagonistas muscarínicos combinados en dos farmacoporos (MABA) (por ej., batefenterol) Broncodilatadores (LABA, LAMA y MABA) EPOC (asma)  
Modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina Rata, ratón Pirfenidona, nintedanib Varias dianas para fibrosis pulmonar fibrosis pulmonar (FPI)

Cambios en morfología y población de plaquetas en vías respiratorias en un modelo murino de fibrosis pulmonar; correlación de eficacia de nintedanib en deposición de lesión fibrótica y función pulmonar dentro de modelo de FPI en ratas;

 

Nintedanib atenúa el deterioro de la función pulmonar en modelo de fibrosis pulmonar en ratas inducido por bleomicina;

 

Bajas dosis repetidas de bleomicina inducen cambios progresivos en mecánica de pulmón murino asociada al desarrollo de fibrosis pulmonar.
Lesión pulmonar inducida por cloro Rata N/D (indicación de medicamento huérfano) Lesión pulmonar química Exposición a químicos  
Modelo de inflamación pulmonar viral H1N1 Ratón/hurón Antiinfecciosos (oseltamivir "Tamiflu") Antiinfecciosos o lesión pulmonar inducida por virus Enfermedad infecciosa/lesión pulmonar/exacerbaciones de EPOC Evaluación de carga viral y evolución temporal de inflamación pulmonar en un modelo murino de infección por virus de la influenza H1N1 (PR8)
Modelo de infección pulmonar y lesión pulmonar por Pseudomonas aeruginosa Ratón Antibióticos antiinfecciosos/antiinflamatorios/mucolíticos Antiinfecciosos o lesión pulmonar inducida por bacterias Enfermedad infecciosa/fibrosis quística/exacerbaciones de EPOC  
Aspergillus alérgico Ratón Antiinfecciosos (antifúngicos) Antifúngicos o lesión pulmonar inducida por alergia Aspergilosis alérgica  

¿Busca más modelos de enfermedades? Consulte nuestros modelos de oncología y todos los demás modelos de farmacología in vivo.

Pruebas de aerosoles in vitro

  • Prueba de Ames - OECD 471
    • Batería de tinciones OECD estándar
    • Tinciones TA104 y YG
  • Ensayo de toxicidad NRU - método modificado basado en ICCVAM, protocolo 2006 y OECD 129
    • CHO
    • Balb/c 3T3
    • NHBE
    • A549
    • H292
  • Ensayo IVM - próximamente en 2021
  • Modelos de tejido 3D
    • EpiAirway™ (Mattek), MucilAir™ (Epithelix), EpiOral™ (Mattek)
    • Parámetros -- MTT, LDH
    • Parámetros complementarios -- TEER, frecuencia de latidos de los cilios (CBF), hiperplasia de células caliciformes, marcadores de apoptosis, análisis de citocinas y ómica

Histología e IHC para enfermedades respiratorias

  • Se utilizaron una variedad de cepas para observar distintos aspectos de inflamación/fibrosis
  • Clasificación ciega semicuantativa con revisión interna de pares
  • Clasificación Ashcroft cualitativa ciega con revisión interna de pares
  • Imagenología digital y cuantificación disponible a través de socio colaborador
  • Validación de método con anticuerpos por IHC (ver enlace de patología especializada)
  • Tinción de H&E -- patología pulmonar generada e infiltrado de células inflamatorias
  • AbPAS -- mucinas neutras y combinadas
  • Tricrómico de Masson -- deposición de colágeno
  • PAS y azul alcián -- tinción de alginatos (producidos por P. aeruginosa)
  • Giemsa -- usado para visualizar bacterias gramnegativas 

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